Andrew xuất hiện lần đầu tiên trên truyền hình năm 1994 trong "Births and Deaths", một tập trong phim Drop the Dead Donkey của Channel 4.[4] Năm 1995, ngay sau khi hoàn thành khoá học kịch, ông đã được mời đóng vai Edgar "Egg" Cook, một trong những nhân vật chính trong bộ phim truyền hình nổi tiếng BBC This Life. Đó cũng được xem như vai diễn quan trọng đầu tiên trong sự nghiệp của ông. Ông cũng là ngôi sao trong một số phim truyền hình và phim chính kịch của Anh như The Woman in White, The Canterbury Tales và Wuthering Heights. Đáng chú ý nhất là vai diễn giáo viên tập sự Simon Casey trong Teachers, bộ phim hài kịch tình huống thành công của Channel 4. Ông cũng thủ vai chính Robert Bridge, giảng viên đại học và tâm lý học trong phim Afterlife, và thủ vai chính trong loạt phim Strike Back của Sky one năm 2010 với nam diễn viên Richard Armitage.[5]

Andrew xuất hiện trong một số bộ phim như Human Traffic và Gangster No. 1. Ông cũng thủ vai chính cùng với diễn viên Vanessa Paradis trong Pascal Chaumeil's Heartbreaker.[6] Đặc biệt hơn, vai diễn Mark của ông trong bộ phim Love Actually năm 2003 mang lại cho ông sự công nhận rộng rãi hơn.

Ngoài tham gia phim điện ảnh và phim truyền hình, Andrew cũng biểu diễn trong nhà hát. Anh xuất hiện trong một số vở kịch, bao gồm cả giai đoạn sản xuất của vở Hushabye Mountain vào năm 1999,[7] Blue / Orange vở kịch được ca ngợi rộng rãi vào năm 2000 và 2001, vở The Late Henry Moss năm 2006, vở Parlour Song năm 2009, cũng như các tác phẩm phát thanh. Ông cũng là một nghệ sĩ lồng tiếng, và ông đã chỉ đạo hai tập phim trong loạt phim thứ ba Teachers, bộ phim mà ông đã giành được một đề cử giải BAFTA cho Đạo diễn mới xuất sắc nhất (Thể loại viễn tưởng) vào năm 2004.[3][8]

Vào tháng 4 năm 2010, Andrew đã được chọn vào vai Rick Grimes, trong đó ông sử dụng giọng nói miền Nam Hoa Kỳ để thích ứng với vai diễn trong bộ phim truyền hình nổi tiếng The Walking Dead, được chuyển thể từ truyện tranh cùng tên. Và thuật lại các dự án của San Diego Comic-Con International vào năm 2010. Ông được ký kết cho loạt phim như một tiềm năng trong sáu năm.[9]